Nat Rev Cardiol:治疗心血管病新思路：抑制剂作用于赖氨酸去乙酰化酶修饰

近日，中科院院士、复旦大学生命科学研究工作院院长院士团队在Natrue子刊发文指出了外科疗程的新思路：类似物发挥作用于胺基酸去烷基简化激酶剪裁。等回应，未来的研究工作重点应放在一个组织特异性去烷基简化激酶消除剂的设计或寻找一个组织特异性组织学索科利夫卡上。据悉，大量研究工作显示，胺基酸烷基简化剪裁与外科、癌症等关系密切。胺基酸烷基简化剪裁是一种可逆的细胞内翻译后剪裁，由胺基酸乙芳基转移激酶（KATs）催简化，由胺基酸去烷基简化激酶（KDACs）去剪裁。KATs和KDACs通过核酸烷基简化基因表达基因组强调。其中，KATs分A、B两型；KDACs分为I类、II类（细分为IIa和IIb类），III类（sirtuins，其中只有SIRT1，SIRT2和SIRT3较强强去烷基简化激酶活力)和IV类HDACs四类。对于全身性而言，就其心脏内膜的研究工作注意到，核酸的烷基简化低水平与肌细胞减慢变异2河段基因组的强调和内皮素-1的强调就其联，进而制约到全身性的起因。去烷基简化激酶HDAC3通过去烷基简化发挥作用减慢盐皮质激素受体的磷酸简化活性，促使全身性的转型。而去烷基简化激酶SIRT3通过基因表达肝细胞细胞内的活力，SIRT1基因表达eNOS的活力，对全身性的转型起着确保发挥作用。推测去烷基简化激酶HDAC3，SIRT1和SIRT3或许是全身性早期诊断和疗程的潜在索科利夫卡。在心衰的心脏重构过程中，HDAC4、HDAC5和HDAC9通过消除肥大就其磷酸简化变异，消除心脏肥大，SIRT1、SIRT2、SIRT3也对心脏肥大起着消除发挥作用，其中SIRT3主要通过基因表达肝细胞新功能消除心脏肥大和消除SMAD信号路中消除心脏囊肿。与此同时，研究工作注意到某些型式的HDAC可以促使组织学的心脏增生，损害心脏新功能。据此，去烷基简化激酶的消除剂和低剂量或许对心脏组织学重构较强确保发挥作用。心梗病症经过心脏再开通疗程后，易引发一过性心脏缺血再炼细菌感染，对肾脏造成额外的细菌感染。研究工作注意到，HDAC6可加重缺血再炼细菌感染，而位于肾脏肝细胞中的HDAC1正因如此对缺血再炼细菌感染较强促使发挥作用。正因如此，SIRT1、SIRT3和SIR-T7通过确保肝细胞新功能或消除凋亡路中，而缓解缺血再炼细菌感染引发的肾脏死亡。因此，HDAC6和肝细胞中HDAC1的消除剂将是减轻术后心脏缺血再炼细菌感染的潜在药物，而Sirtuin后裔的低剂量正因如此有助于心梗术后的直至。除烷基简化外，胺基酸底物上还可起因并不相同型式的芳基简化剪裁。近年来的研究工作还现，外科或外科危险性因素与胺基酸芳基简化剪裁低水平较强显着就其性。高低水平的核酸胺基酸甲甘氨酸简化、夫烯丙基和巴豆烯丙基与肥胖就其，高低水平的胺基酸甲甘氨酸简化与癌症就其，高低水平的胺基酸琥珀烯丙基与心脏缺血再炼细菌感染有关。去烷基简化激酶SIRT1、SIRT2和SIRT3、SIRT5和HDAC3或许是干预这些危险性因素和疗程心心脏疟疾的特异靶点。这些外查看消除促使疟疾起因、促使疟疾直至的过程，可实现心心脏疟疾分子层面的控制。据介绍，现阶段用于疗程癌症的去烷基简化激酶消除剂最常与室性心悸的起因有关，从而限制了用到。Isoform-selective去烷基简化激酶消除剂对心心脏疟疾疗程或许将更安全和有效，如HDAC3消除剂疗程全身性，HDAC6消除剂疗程房颤和缓解缺血再炼细菌感染。与其他去烷基简化激酶并不相同，sirtuin后裔的SIRT1，SIRT2，SIRT3和SIRT5可以消除心心脏疟疾的发挥作用。因此，sirtuin低剂量如白藜芦醇（SIRT1低剂量）、SRT2104（SIRT1低剂量）和依赖型腺嘌呤（泛sirtuin低剂量）是心心脏疟疾疗程的潜在药物。格外关注的是，现阶段白藜芦醇和依赖型腺嘌呤全面周动脉疟疾、白藜芦醇对扩张型心脏病疗程的临床III期测试正要顺利完成，水飞蓟宾（SIRT3低剂量）对全身性病症的临床IV期测试2018年已完成，说明sirtuin低剂量对于心心脏疟疾的疗程比原有的去烷基简化激酶消除剂在安全性和精确性上更加有说服力，并有或许对多型式心心脏疟疾都共存疗程的临床价值。原始出处：Li P1,2, Ge J3,4, Li H5,6.Lysine acetyltransferases and lysine deacetylases as targets for cardiovascular disease.Nat Rev Cardiol. 2019 Jul 26. doi: 10.1038/s41569-019-0235-9. [Epub ahead of print]